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白蛋白用于失代偿期肝硬化新视角新观点 [复制链接]

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白蛋白是一种球状的水溶性蛋白质(大小为67?kDa),由于其氨基酸序列中含大量天冬氨酸和谷氨酸残基,白蛋白在中性pH环境中的带负电荷。

白蛋白是血清和细胞外液中最丰富的蛋白质(血清白蛋白浓度为3.5-5.0g/dL,约占所有血清蛋白的一半)。白蛋白完全由肝细胞合成,并持续分泌到血液中,随后又不断被肝细胞吸收和释放(图1,白蛋白循环)。血清白蛋白的半衰期约为20天。

图1白蛋白循环

注:通过内皮细胞的白蛋白循环是在体循环中维持高浓度健康白蛋白的机制。白蛋白由肝脏合成并迅速释放入血。人体内的白蛋白总量约为g,其中g存在于血管内,g存在于血管外。血管内白蛋白通过内皮细胞不断交换(4%-5%/小时)。

白蛋白作为血浆扩容剂、清除剂、抗氧化剂和免疫调节分子

▲血浆扩容剂:白蛋白约占血浆胶体渗透压的75%。有大量证据表明其可用作肝硬化患者的血浆扩容剂。

事实上,白蛋白还作为有效的清除剂、抗氧化剂和免疫调节分子发挥着多种平衡功能。

▲清除剂:白蛋白能可逆地结合许多分子,支持这些分子的溶解和转运。因此,白蛋白可调节许多药物的活性,并结合一系列金属离子、毒性代谢产物和炎性介质,潜在地影响全身炎症反应、抗氧化剂和内皮细胞功能。特别是胆红素(一种血红素分解的有毒不溶性代谢物),被白蛋白结合并专门转运到肝细胞,与葡萄糖醛酸结合并通过胆肠系统被清除。此外,白蛋白结合胆汁酸,使其血浆浓度保持在正常水平,低于门静脉循环。而在肝硬化患者中,血清胆汁酸浓度增加到了内脏循环中的水平。在这种情况下,通过补充白蛋白增强其与血清胆汁酸的结合可能会降低后者的副作用。

最后,白蛋白可结合许多对免疫系统有显著副作用的代谢物。而由于低白蛋白血症、白蛋白的结构变化或与内源性和外源性物质的竞争性结合,这些代谢物在失代偿期肝硬化患者血清中的游离水平可能会升高。

▲抗氧化剂:白蛋白也是抗氧化剂,输注白蛋白可降低全身氧化应激反应。白蛋白在循环中主要以还原态存在,Cys-34残基中有一个游离巯基,作为活性氧/氮自由基的清除剂。白蛋白还通过中和游离的铜和铁来限制氧化应激损伤。

▲免疫调节分子:白蛋白具有调节免疫的作用。例如,脓毒症时,白蛋白调节可先天免疫反应,输注白蛋白后肝硬化相关的前列腺素E2(PGE2)介导的免疫功能障碍可得到改善。

白蛋白对心脏循环功能和全身炎症的影响

20世纪80年代进行的研究表明,白蛋白给药可预防穿刺引起的心脏循环功能障碍(特点是全身血流动力学障碍导致显著的低血容量)。白蛋白可防止心输出量减少和血浆肾素活性增加。白蛋白也能预防自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者的肾功能障碍和死亡。其给药通过改善外周动脉血管舒张和内皮功能障碍(血浆血管性血友病因子减少)和增强心脏功能来提高有效血容量。

白蛋白给药还能改善有效血容量,从而导致血管收缩系统失活,并增加采用特利加压素治疗的肝肾综合征(HRS)患者的动脉压,而单独使用特利加压素并不能观察到这种作用。

实验研究还表明,白蛋白可改善肝硬化腹水大鼠的心肌收缩能力,与逆转肿瘤坏死因子-α和氧化应激对心肌收缩能力的损伤相关。

白蛋白也能改善全身炎症。给药12周(每周1.5g/kg)可降低失代偿期肝硬化患者的全身炎症标志物水平(IL-6、G-CSF、IL-1ra和血管内皮生长因子),这一效果已在肝硬化合并细菌感染患者的短期研究中得到证实。

白蛋白的药代动力学和药效学

白蛋白输注的药代动力学主要由血容量、血清白蛋白浓度和输注量决定。研究显示,在健康受试者中,输注25g白蛋白,分钟后时有50%的白蛋白损失,而50g剂量的白蛋白有65%的损失。相反,在快速抽取mL血液并输注白蛋白,分钟后,50g剂量的80%和g剂量的65%保存了下来。与失代偿期肝硬化相似,伴有低血容量和低蛋白血症的患者产生了第三组结果:输注25g或50g白蛋白后,分钟后有40%仍留存在血管床中。

白蛋白分子的结构完整性对其生物学功能至关重要。然而,这种结构在促炎和促氧化剂微环境中很容易受到有害毒素的伤害。Cys-34残基氧化损伤是白蛋白最常见的受损形式,与肝硬化的严重程度和全身炎症反应相关。

白蛋白的整体功能与其循环浓度和结构完整性相关,因此产生了“有效白蛋白浓度”的概念。

与临床常规测定的血清白蛋白浓度相比,维持完整结构和功能的白蛋白比例要低得多。事实上,失代偿期肝硬化患者的有效白蛋白浓度与疾病严重程度和白蛋白功能独立相关。此外,有效白蛋白浓度比血清白蛋白总浓度更能很好地预测慢加急性肝衰竭的发生风险和短期死亡率。

基于上述分析,白蛋白的未来研究应确定临床治疗目标是否需包括有效白蛋白浓度增加,并开发可用于临床实践的有效白蛋白浓度的新生物标志物。

医脉通编译整理自:BernardiM,AngeliP,ClariaJ,etal.Albumininde

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